Spinal
Musküler Atrofi (SMA), Türkiye’de yaklaşık 3 bin ile 10 bin arasında
insanda görülmektedir. Bir insanın
tedavisi için gerekli olan ilaçlara 15 milyar TL gibi bir fiyat biçilmiş, Dünya
ülkeleri ile ilişkilerimizi göz önüne aldığımızda ve Sağlık Bakanlığımız bu
konuya önem verip bu ilaçları toptan almaya niyetlenirse bu fiyat bir hayli
düşecektir. Kaldı ki 15 milyar bir ülke için çok değil bence, 2 tane köprü 6
tane otoyol… Ama tabi bunların ihalelerinin nerelere verildiğini düşününce
başka bir çözümü de olabilir. Evet, köprü konusunda çok iyiyiz fakat keşke bu
zorluklarla uğraşan insanlarla kendi aralarında bir köprü kursa devlet
büyüklerimiz. 15 milyar değil 30 milyar da olsa değer bir insan hayatı için.
Fakat artık bu insanların bekledikleri ücretsiz ilaçları almak değil, artık bir
şeyler yapıldığını görmek istiyorlar. 15 milyar çok para ama şunları şunları
yapmaya çalışıyoruz söylemini duymak istiyorlar. Vatandaşı oldukları ülkenin
yardımlarını bekliyorlar.
Neymiş bu
hastalık? Gelin beraber inceleyelim:
Spinal
musküler atrofi (SMA) çoğunlukla bebekleri ve çocukları etkileyen ve kaslarını
kullanılmalarını zorlaştıran bir hastalıktır. Spinal musküler atrofi (SMA),
ilerleyici dejenerasyon ve
omurilikteki (yani, alt motor nöronlar) ve beyin sapı çekirdeklerindeki ön
boynuz hücrelerinin geri dönüşü olmayan kaybından kaynaklanan kas güçsüzlüğü ve
atrofisi ile karakterizedir. Zayıflığın başlangıcı, doğumdan yetişkinliğe kadar
değişir. Zayıflık simetrik, proksimal > distal ve ilerleyicidir.
Bu
olduğunda, çocuğun kasları zayıflar ve küçülür (Kas atrofisi), çocuk baş
hareketini kontrol etmekte, yardım almadan oturmakta ve hatta yürümekte güçlük
çekebilir. Bazı durumlarda, hastalık kötüleştikçe yutma ve nefes alma konusunda
sorun yaşayabilir.
Farklı
SMA türleri vardır ve hastalığın prognozunun ne kadar ciddi olduğu çocuğun
sahip olduğu türe bağlıdır. Tedavisi yoktur, ancak alternatif bazı tedaviler
birtakım semptomları iyileştirebilir ve bazı durumlarda çocuğun daha uzun
yaşamasına yardımcı olabilir.
SMA'ya sahip her çocuğun veya yetişkinin farklı
bir deneyim yaşayacağını unutmayın. Çocuğun hareketi ne kadar sınırlı olursa
olsun, hastalık zekasını hiçbir şekilde etkilemez. Yine de arkadaş
edinebilirler ve sosyalleşebilirler.
Belirti
ve Semptomlar
Semptomlar,
SMA'nın türüne göre oldukça çeşitlilik gösterebilir:
Tip 0: Bu, SMA'nın en nadir ve en şiddetli şeklidir,
hamilelik esnasında gelişir. Bu tür SMA'ya sahip bebekler rahimde daha az
hareket eder ve eklem sorunları, zayıf kas tonusu ve nefes almak için oldukça
zayıf kalan kaslarla doğarlar. Solunum problemleri nedeniyle çoğu zaman hayatta
kalamazlar.
Tip 1: Bu aynı zamanda şiddetli bir SMA
türüdür. Bu tipten muzdarip çocuk yardım almadan başını destekleyemeyebilir
veya oturamayabilir. Kolları ve bacakları sarkık olabilir ve yutma sorunları
olabilir. En büyük sıkıntı, nefes almayı kontrol eden kaslardaki zayıflıktır.
Tip 1 SMA'lı çocukların çoğu solunum problemleri nedeniyle 2 yaşını geçemezler.
Tip 2: Bu tip 6-18 aylık çocukları etkiler.
Semptomlar orta ila şiddetli arasında değişir ve genellikle bacakları kollardan
daha fazla tutar. Çocuğunuz yardımla oturup yürüyebilir veya ayakta durabilir.
Tip 2, kronik infantil SMA olarak da adlandırılır.
Tip 3: Bu tip için semptomlar, çocuklar 2-17
yaşları arasındayken başlar. Hastalığın en hafif şeklidir. Çocuklar büyük
olasılıkla yardım almadan ayakta durabilir veya yürüyebilir, ancak koşma,
merdiven çıkma veya sandalyeden kalkma konusunda sorun yaşayabilir. Hayatın
ilerleyen dönemlerinde dolaşmak için tekerlekli sandalyeye ihtiyaçları
olabilir. Tip 3, Kugelberg-Welander hastalığı veya juvenil SMA olarak da
adlandırılır.
Tip 4: Bu SMA formu, yetişkinlik döneminde
başlar. Kas güçsüzlüğü, seğirme veya nefes alma problemleri gibi semptomlar
olabilir. Genellikle sadece üst kollar ve bacaklar etkilenir. Yaşamınız boyunca
semptomlar olacaktır, ancak hareket kabiliyeti korunur ve hatta bir
fizyoterapistin yardımıyla uygulanan egzersizler semptomları hafifletebilir. Bu
tür SMA'nın insanları etkileme biçiminde birçok değişiklik olduğunu hatırlamak
önemlidir. Örneğin birçok insan yıllarca ciddi semptom göstermeden çalışmaya
devam edebilir.
Hastalıkla
İlişkili Genler, Etken Faktörler ve Risk Faktörleri
SMA,
aileden geçen bir hastalıktır. Çocukta SMA varsa, bunun nedeni, her ebeveynden
birer tane olmak üzere, bozuk bir genin iki kopyasına sahip olmasıdır. SMA
tanısı motor güçlükler veya regresyon öyküsü olan bir probandda, proksimal kas
güçsüzlüğü, azalmış/eksik derin tendon refleksleri, motor birim hastalığının
kanıtları, ve/veya moleküler genetik test üzerine SMN1'de biallelik patojenik
varyantların tanımlanması ile konur. SMN2 kopya sayısındaki artışlar genellikle
fenotipi değiştirir.
SMN1
genindeki mutasyon ve eksiklikler (Özellikle ekson 7'de) tanı koymada, SMN2
genindeki kopya sayıları ve mutasyonlar ise SMA'nın tipini ve prognozunu
belirlemede kullanılır.
SMN1 Geni ve Proteini Nedir, Ne İşe Yarar?
SMN'nin
açılımı (İng: "Survival of Motor Neuron") Motor nöron'un devamlılığı
anlamına gelir. Bu gen, kromozom 5q13 üzerindeki 500 kb'lık ters bir
duplikasyonun parçasıdır. Bu kopyalanmış bölge, onu yeniden düzenlemelere ve
silmelere eğilimli kılan, en az dört gen ve tekrarlayan öğeler içerir. Sekansın
tekrarlanabilirliği ve karmaşıklığı da bu genomik bölgenin organizasyonunu
belirlemede zorluklara neden olur. Bu genin telomerik ve sentromerik kopyaları
neredeyse aynıdır ve aynı proteini kodlar. Bununla birlikte, telomerik
kopyadaki mutasyonlar, spinal musküler atrofi ile ilişkilidir; sentromerik
kopyadaki mutasyonlar hastalığa yol açmaz. Sentromerik kopya, telomerik
kopyadaki mutasyonun neden olduğu bir hastalık prognoz değiştiricisi olabilir.
Bu genlerin telomerik olanı SMN1 iken, sentromerik olan tip SMN2 olarak da
adlandırılır. SMN2'nin kodlama sekansı, aminoasidik sekansı değiştirmeyen ancak
ekson 7'nin alternatif eklenmesi ile sonuçlanan tek bir nükleotid (840C> T)
ile SMN1'inkinden farklıdır. Yani iki gen arasındaki kritik dizi farkı, bir
ekson splays arttırıcı olduğu düşünülen ekson 7'deki tek bir nükleotittir. Hem
telomerik hem de sentromerik kopyaların dokuz eksonunun tarihsel olarak ekson
1, 2a, 2b ve 3-8 olarak belirlendiğine dikkat edin. Gen dönüştürme olaylarının
iki geni içerebileceği ve her genin değişen kopya sayılarına yol açabileceği
düşünülmektedir.
SMN
geni tarafından üretilen proteinlerin işlevi net olarak kesinleşmediyse de iki
farklı hipotez vardır:
Hipotez A
Bu
gen tarafından kodlanan protein, hem sitoplazmaya hem de çekirdeğe yerleşir.
Çekirdeğin içinde, protein, yüksek konsantrasyonlarda küçük
ribonükleoproteinler (snRNP'ler) içeren sarmal gövdelerin yakınında bulunan
gövde adı verilen alt nükleer cisimlerde lokalize olur. Bu protein, SIP1 ve
GEMIN4 gibi proteinlerle heteromerik kompleksler oluşturur, ayrıca hnRNP U
proteini ve küçük nükleolar RNA (snRNA) bağlayıcı protein gibi snRNP'lerin biyogenezinde
rol oynadığı bilinen çeşitli proteinlerle etkileşime girer. snRNP'ler gen splayslarında
görev alan riboprotein kompleksleridir ve proteinlerin işlev kazanmasında,
çeşitlenmesinde görev alırlar. snRNP'ler sayesinde farklı izoformları kodlayan
çoklu transkript varyantları açıklanmıştır.
Hipotez B
Birkaç
çalışma, SMN proteininin normal aksonal taşınmaya izin vererek ve nöromüsküler
bağlantıların bütünlüğünü koruyarak motor nöronların hayatta kalmasını
sürdürebileceğini öne sürmektedir. Düşük SMN proteini konsantrasyonları, aksonların
uzunluğu ve iskelet kasları ile etkileşimleri nedeniyle motor nöronlar için
özellikle zararlı olabilir. Ayrıca, SMN proteini, motor nöronların nörit ve
büyüme konilerindeki ribonükleoprotein granüllerinde lokalizedir; bu nedenle
bazı araştırmacılar, SMN proteininin Beta-aktin içeren ribonükleoprotein
komplekslerinin ve / veya spesifik mRNA'ların taşınmasında rol oynayabileceğini
öne sürmüşlerdir. Çok yakın zamanda, SMA'nın bir fare modelinde, hastalığın
erken evrelerinde meydana gelen morfolojik değişikliklerin, motor nöron somata
ve proksimal dendritler üzerindeki sinapsların azalan sayısı ve işlevi ile
ilişkili olan azalmış propriyoseptif refleksleri içerdiği gözlemlenmiştir. Bu
değişiklikler ilk olarak proksimal arka bacak kaslarını innerve eden motor
nöronlarda ve eksenel kasları innerve eden medial motor nöronlarda meydana
gelir. Son aşamada, distal arka bacak kaslarına zarar veren motor nöronlar için
motor nöronların hastalık deafferasyonu meydana gelir. Motor nöron kaybı, aynı
temporal ve topografik paternle afferent sinaps kaybını takip eder.
Çocuk,
yalnızca ebeveynlerinden birinden hatalı bir gen alırsa, SMA olmayacak, ancak
hastalığın taşıyıcısı olacaktır. Çocuk büyüdüğünde, bozuk geni kendi çocuğuna
geçirebilir.
Genotip - Fenotip Korelasyonu
SMN1
SMN1
patojenik varyantlarının tipi ile hastalığın ciddiyeti arasında hiçbir
korelasyon yoktur. Homozigot ekson 7 delesyonu, tüm fenotiplerde yaklaşık
olarak aynı sıklıkta gözlenir.
SMN2
SMN2
tarafından üretilen küçük miktarlardaki (dörtte birine kadar) tam uzunlukta transkript:
fonksiyonel protein üretebilir ve daha hafif SMA II veya SMA III fenotipi ile
sonuçlanır. SMN2'nin kopya sayısı (dozaj) (her kromozom üzerinde cis
konfigürasyonunda art arda düzenlenmiştir) sıfır ile beş arasında değişir.
SMN2'nin iki kopyasının varlığı, SMA I fenotipinin yaklaşık % 80'inde bulunur.
Teşhis
Yöntemleri
SMA'nın
teşhis edilmesi zor olabilir çünkü semptomlar diğer koşullara benzer olabilir.
Neler olup bittiğini anlamasına yardımcı olmak için doktor ebeveynlere şu
soruları sorabilir:
·
Bebeğiniz başını dik tutma veya dönme gibi
kritik gelişimsel göstergeleri kaçırdı mı?
·
Çocuğunuz kendi başına oturmakta veya ayakta
durmakta güçlük çekiyor mu?
·
Çocuğunuzun nefes almakta güçlük çektiğini
gördünüz mü?
·
Belirtileri ilk ne zaman fark ettiniz?
·
Ailenizde benzer semptomları olan var mı?
Öncelikle
genetik testler gerçekleştirilir:
·
NBS (Yenidoğan Taraması) sonuçları SMA
teşhisini öngördüğünde, doğrulayıcı moleküler genetik test tipik olarak tek gen
testini içerir. SMN1'in dozajını belirlemek için gen hedefli silme / çoğaltma
analizi, ilk olarak SMN1 ekson 7'si için gerçekleştirilir. SMN1 ekson 7'nin bir
kopyası mevcutsa, SMN1'in sekans analizini gerçekleştirilir. SMN1'in her iki
kopyasında da fonksiyonel ekson 7 mevcutsa, diğer tanılar göz önünde bulundurulmalıdır.
SMN1 sekans analizi, varsayılan bir inaktive edici varyantın SMN1'de mi yoksa
SMN2'de mi olduğunu belirleyemediğinden, varyantın SMN1'de mevcut olduğunu
doğrulamak için aşağıdakilerden biri gereklidir:
1. İnaktive
edici varyantın daha önce SMN1'de raporlanıp raporlanmadığı tespit edilir; veya
2. Uzun
menzilli bir PCR ürünü veya SMN1'in bir alt klonu sekanslanır
Not:
SMN2 kopya sayısını belirlemek için gen hedefli delesyon /
duplikasyon analizi, moleküler genetik testte SMA teşhisinin doğrulanması durumunda
klinik korelasyon için ek bilgi (SMA'nın tipi gibi) sağlamak üzere
gerçekleştirilebilir.
Doktor
ayrıca tanı koymaya yardımcı olabilecek bazı testler isteyebilir. Örneğin,
SMA'ya neden olabilecek eksik veya bozuk genleri kontrol etmek için çocuktan
bir kan örneği alınabilir. Doktor ayrıca kreatin kinaz (CK) seviyelerini
kontrol eden bir kan testi isteyebilir, Kreatin Kinaz zayıflayan kaslardan
sızan bir enzimdir. Yüksek kan CK seviyeleri her zaman zararlı değildir ancak
olası kas hasarını gösterir.
Diğer
testler, benzer semptomlara sahip durumları eleyebilir:
·
Elektromiyogram (EMG) gibi sinir testleri:
Doktor çocuğun cildine küçük elektrotlar koyar ve kaslara impuls gönderip
göndermediklerini görmek için sinirler üzerinden elektriksel uyarılar gönderir.
·
CT: Vücudun anatomik yapısının ayrıntılı
şekilde görüntülenmesine olanak tanıyan bir yöntemdir.
·
MRI: Vücutta ayrıntılı resimler oluşturmak
için güçlü mıknatıslar, radyo dalgaları ve bilgisayarın kullanıldığı bir
testtir.
·
Kas dokusu biyopsisi: Bu testte doktor kas
hücrelerini kastan bir iğne yoluyla veya çocuğun cildindeki küçük bir kesik
yoluyla alır.
Tedaviler
veya İdare Yöntemleri
FDA,
SMA'yı tedavi etmek için üç ilacı onayladı: Nusinersen (Spinraza), Onasemnogene
abeparvovec-xioi (Zolgensma) ve Risdiplam (Evrysdi). Son her ikisi de SMA'da
yer alan genleri etkileyen gen terapisi biçimleridir. SMN1 ve SMN2 genleri,
vücudunuza kas hareketini kontrol etmeye yardımcı olan bir protein yapmak için
yönergeler verir.
·
Nusinersen (Spinraza): Bu tedavi, SMN2 genini
ayarlar ve daha fazla protein yapmasına izin verir. SMA'lı hem çocuklar hem de
yetişkinler için kullanılır. Kişinin sağlık ekibi ilacı omuriliğinin
etrafındaki sıvıya enjekte eder. Hazırlık ve iyileşme süresi dahil, bu işlem en
az 2 saat sürebilir ve birkaç kez yapılması, ardından her 4 ayda bir başka bir
doz yapılması gerekir. Araştırmalar, ilacı kullanana insanların %40'ında
hastalığın seyrinin yavaşladığını göstermiştir.
·
Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma). Bu
tedavi, sorunlu SMN1 geninin değiştirilmesini içerir. 2 yaşın altındaki
çocuklar için kullanılır. Çocuğun tıbbi ekibi, kateter adı verilen küçük bir
tüpü doğrudan koldaki veya eldeki bir damara (IV) yerleştirecektir. Ardından,
SMN geninin bir kopyasını tüpten belirli bir motor nöron hücresi grubuna
gönderilir. Bunun yalnızca bir kez yapılması gerekir. Çalışmalar tedavinin,
onasemnogene abeparvovec-xioi, SMA'lı çocukların kafalarını kontrol etmek veya
desteksiz oturmak gibi belirli gelişimsel göstergelere daha hızlı ulaşmalarına
yardımcı olduğunu göstermiştir.
·
Risdiplam (Evrysdi): Bu tedavi, SMN2 geninin
protein üretiminin engellenmesinin önüne geçerek protein seviyesinin
korunmasını sağlar. Günde bir defa yemekten sonra alınır. Dozaj ağırlığa göre
belirlenir.
Gen
terapisinin yanı sıra, doktorlar semptomları kontrol altına almaya yardımcı
olacak birkaç başka yol da önerebilir:
·
Nefes almak: SMA ile özellikle tip 1 ve 2'de,
zayıf kaslar havanın akciğerlere kolayca girip çıkmasını engeller. Çocuğun
başına bu gelirse, özel bir maske veya ağızlığa ihtiyacı olabilir. Ciddi
sorunlar için çocuğun nefes almasına yardımcı olan bir makine kullanabilir.
·
Yutma ve beslenme: Ağız ve boğazdaki kaslar
zayıfladığında, SMA'lı bebekler ve çocuklar, emme ve yutma konusunda zor anlar
yaşayabilir. Bu durumda çocuk iyi beslenemeyebilir ve büyümekte güçlük
çekebilir. Doktor bir beslenme uzmanıyla çalışmayı önerebilir. Bazı bebeklerin
beslenme tüpüne ihtiyacı olabilir.
·
Hareket: Egzersizleri ve düzenli günlük
aktiviteleri kullanan fiziksel terapi, çocuğun eklemlerini korumaya ve kasları
güçlü tutmaya yardımcı olabilir. Terapistler bacak destekleri, yürüteç veya
elektrikli tekerlekli sandalye önerebilir. Özel araçlar bilgisayarları ve
telefonları kontrol edebilir, yazma ve çizme işlemlerine yardımcı olabilir.
·
Sırt sorunları: SMA çocuklukta başladığından,
çocuklar omurgalarında bir eğrilik yaşayabilir. Doktorlar, çocuğun omurgası
büyümeye devam ederken sırt desteği takmasını önerebilir. Büyümeyi
bıraktıklarında, sorunu çözmek için ameliyat olabilirler.
Müddet
Tahminleri (Prognoz)
Gidişat,
semptomların ne zaman başladığına ve ne kadar şiddetli olduğuna bağlıdır.
Çocukta şiddetli bir SMA türü olan tip 1 varsa, doğumdan 6. aya kadar herhangi
bir zamanda semptomlar göstermeye başlayabilir. Genel olarak, bu tipteki çoğu
bebek 3 aylık olduklarında hastalığın belirtilerini göstermeye başlar.
Gelişimlerinin geciktiğini fark edilir ve ayrıca oturamaz veya emekleyemezler.
Diğer
SMA türlerinde doktorlar, bir çocuğun semptomlarını yıllarca ve çoğu durumda
yaşamları boyunca hafifletmeye yardımcı olabilir. SMA'ya sahip her çocuğun veya
yetişkinin farklı bir deneyim yaşayacağını unutmayın.
Görülme
Sıklığı ve Dağılımı (Epidemiyoloji)
Genel
olarak her 10.000 canlı doğumdan 1'inde görülen bir hastalıktır. Türkiye'de
yaklaşık 3.000 SMA hastası olduğu düşünülmektedir.
Önlem
Yöntemleri
SMA
hastası olan herkese genetik danışmanlık hizmeti verilmelidir. Tüm ailenin
genetik geçmişi çıkarılmalı ve taşıyıcı testleri uygun bir şekilde
sunulmalıdır. Bu hastalığın genetiğiyle ilgili bilgilerin halka yaygın bir
şekilde öğretilmesi, olası SMA hastası doğumlarını azaltabilecektir. Dahası,
prenatal tanı yöntemlerinin kullanılmasıyla hastalığın erken teşhisi mümkün
olabilecek ve gerekli önlemler alınabilecektir.
Etimoloji
Genellikle
SMA olarak bilinen spinal müsküler atrofi, 2 Latince ve 1 Yunanca sözcüğün bir
araya gelmesiyle üretilmiştir: Latincede spinal "omurgayla
ilişkili" demektir. Muscular, Latincedeki
mūsculōsus, yani
"kaslardan oluşan" sözcüğünden türetilmiştir. Atrofi ise Yunancada atorphia,
yani "besinden yoksun" anlamındaki sözcüktür ve tıbbi literatürde kas
körelmesine karşılık gelmektedir.
SMA
Desteği
SMA
konusunda Türkiye ve Dünya'da destek alabileceğiniz bazı kuruluşlar şunlardır:
·
SMA Hastalığı ile Mücadele Derneği: Ülkemizdeki
SMA hastası bireylerin; toplum yaşamına etkin katılımlarını sağlamak ve hasta
bireylerin menfaatine olacak her türlü faaliyeti destekleyecek çalışmalar
yapmak amacıyla kurulmuştur.
·
SMA Benimle
Yürü Derneği: Derneğin genel olarak amacı;
SMA’lıların, taşıyıcıların ve ailelerinin insan onur ve haysiyetine yaraşır bir
biçimde yaşam sürdürebilmeleri için gerekli çalışmaları yapmaktır. Bu bağlamda
dernek, evrensel hukuk ilkeleri, milletlerarası hukuk sözleşmeleri, anayasa,
kanun ve benzeri düzenlemelerden doğan tüm hakların kazanılması, korunması,
kullanılması ve geliştirilmesi için her türlü faaliyette bulunmaktadır. Yine bu
kapsamda dernek; SMA’nın önlenmesi, tanısı, teşhisi, her türlü tedavisi,
habilitasyonu, rehabilitasyonu ve bunun gibi her türlü çalışmaya imkânları
ölçüsünde destek vermektedir.
·
Cure SMA: SMA'yı
tedavi etmeyi ve iyileştirmeyi amaçlayan araştırmaları finanse eder. SMArt
Moves girişimi, erken teşhis ve tedavinin önemine odaklanmaktadır. Cure SMA
ayrıca, yeni teşhis konmuş kişilere bilgi sunmak da dahil olmak üzere; yerel
kuruluşlar ve web sitesi aracılığıyla insanlara ve ailelere destek sunar.
·
Muscular Dystrophy Association: Bu
kuruluş, bölgenizdeki hizmetlere ve destek gruplarına ait bilgi ve bağlantılar
içerir.
·
SMA
Foundation: Misyonu, SMA tedavisi arayışını
artırmak, araştırmacılarla çalışmak, klinik araştırmalar geliştirmek ve
başkalarını bu genetik durum hakkında eğitmeye yardımcı olmaktır.
 nedir?){kind=link}